更新:FDA批准用于营救致命神经退行性疾病的婴儿的药物

脊髓性肌萎缩症(SMA)是儿童期死亡的最常见遗传原因,但很少有幸福的结局。 这种疾病不可避免地破坏了控制运动的脊髓和脑干的运动神经元,包括吞咽和呼吸。 在最严重的形式中,SMA杀死那些在2岁左右患病的人,最常见的是窒息他们。 没有食品和药物管理局(FDA)批准用于该疾病的药物。 这几乎肯定会改变。

一种有助于细胞绕过负责SMA的遗传缺陷的创新药物可能会在本月获得批准,紧接着后期临床试验的强烈阳性结果。 11月7日,对于2至12岁轮椅儿童的药物nusinersen的试验被停止,理由是由于受治疗儿童的阳性结果,对控制组中的儿童拒绝给药是不道德的。 。 8月,由于同样的原因,婴儿的类似试验被停止,允许对照组中未经治疗的婴儿开始接受药物治疗。 今天, “柳叶刀”杂志上发表的一篇论文提供了令人信服的生物学证据,证明nusinersen在大脑和脊髓细胞中具有预期的效果。

“这些[婴儿发病] SMA孩子将会死亡。 现在,他们不仅没有死亡,而且基本上正在走向真正治愈退行性[神经系统]疾病的道路,这是闻所未闻的,“马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的神经学家杰弗里罗斯坦说。他与该药物的试验无关,与参与其开发的两家公司都没有联系:加利福尼亚州卡尔斯巴德的Ionis和马萨诸塞州剑桥的Biogen。

脊柱肌肉萎缩影响在8000个婴儿中的一个和12,000个婴儿中的一个,并且约50个成年人中的一个是不受影响的携带者。 如果父母双方都是携带者,他们患受影响婴儿的几率为25%。 在受影响的儿童中, SMN1基因产生的蛋白质 - “运动神经元-1的存活” - 缺陷或缺失。 虽然蛋白质的功能尚未完全了解,但可以肯定的是,运动神经元在其缺失的情况下会死亡。

患有轻度脊髓性肌萎缩症的儿童可以存活更长时间,甚至可以存活至成年期,这取决于他们携带的微小不同基因SMN2的拷贝数量,其产生适量的相同蛋白质SMN。 但细胞通常转化SMN2 DNA序列的方式,其大部分蛋白质被截短并迅速降解。

2003年,Adrian Krainer和他的博士后同事Luca Cartegni,纽约Cold Sping Harbour实验室的生物化学家, ,在试管中改变了SMN2的转录本如何拼接成成熟的信使RNA。然后被翻译成蛋白质 - 原则上,这可以促进正常的全长SMN蛋白质的产生。 三千英里之外,在Isis-现在更名为Ionis-一位名叫Frank Bennett的科学家注意到这项工作,发表于Nature Structural Biology ,并称为Krainer。 Spinal Muscular Atrophy Foundation为Krainer聘请研究员Yimin Hua提供资金。 Hua在Krainer实验室与Ionis合作开展了大量工作,导致了nusinersen的鉴定和临床前开发,这是一种称为反义寡核苷酸的修饰RNA片段,它介入剪接过程以确保SMN2表达全长SMN蛋白。

经过广泛的临床前开发和测试,该药物于2011年底开始在SMA患者中进行试验。在今天的“柳叶刀”杂志中描述的II期试验中,Ionis和学术合作者报告说它延长了寿命,提高了严重SMA患儿的运动功能。 ,与未经治疗的婴儿的自然史研究中的疾病课程相比。 为了接受nusinersen,婴儿必须在3周到6个月之间出现SMA症状; 将药物注入脊髓周围的脑脊髓液中。

在2014年和2015年期间开始治疗的20名婴儿中,有13名在今天2岁和3岁时独自活着并且呼吸。 即使有一半未经治疗的婴儿患有这种形式的SMA,通常会在他们的第一个生日之前死亡或最终使用呼吸机。 治疗并没有挽救每个孩子:一个5个月大,一个11个月大的孩子死于呼吸道感染,一个1岁的孩子因窒息死亡; 另一名婴儿在接近7个月大时死于该病。

然而,当尸检时对这些婴儿的脑细胞和脊髓细胞进行检查时,有明确的证据表明,nusinersen已经诱骗SMN2产生更多的全长,运动神经元保护蛋白:复制品的数量增加2到6倍在来自nusinersen治疗的婴儿的脊髓样本中发现了SMN的信使RNA,而不是来自未治疗婴儿的尸检样本。 组织研究还表明,该药物已经被摄入整个脊髓的运动神经元,并进入大脑的神经元和其他细胞,其水平高于药物有效所需的水平。 并且治疗婴儿脊髓中的全长SMN蛋白比死于脊髓性肌萎缩的未治疗婴儿更多。

尽管刚刚在“柳叶刀”杂志上发表 ,但这些研究结果已经被更大的III期试验取得了惊人的积极成果所取代。 在他们11月关于第二次试验停止的公告中,获得nusinersen许可并称其为Spinraza的Ionis和Biogen表示,与未经治疗的儿童相比,接受治疗的儿童在运动功能方面经历了“高度统计学上显着的改善”。 这些公司使用了一种广泛使用的电机运动测试,可以监控坐,站立,将手放在头上并采取措施等行为。

Ionis的首席执行官Stanley Crooke非常热情。 “婴儿[患有最严重的疾病]活着,我们治疗的时间越长,他们似乎就越好,”他说。 “这是一个奇迹。”

药物监管机构是否同意还有待观察。 但FDA和欧洲药品管理局都已进入药物批准的快速通道流程中。 这些公司表示,他们正准备在本月或2017年第一季度批准FDA批准Spinraza。

*更正,2017年2月24日,下午2:09:由于编辑错误,Yimin Hua对nusinersen开发的贡献已从此故事的原始版本中删除。 现在中国江苏省苏州大学神经科学研究所的华先生领导了冷泉港实验室开发药物的初步工作,并被命名为nusinersen专利的共同发明人。

*更新,12月23日: FDA 使用nusinersen治疗脊髓性肌萎缩症。 关于这种药物的故事最初发表于12月6日。